Le Grand Mesnil est attesté comme ferme dépendant de la Chartreuse du Val-Dieu au 18e siècle. L'un des bâtiments, une ancienne ferme devenue maison d'artisan, daterait de 1645 (datation par tradition orale) et aurait été construite par un dénommé Marin, parti par la suite au Québec. La construction conserve de cette époque la porte jumelée surmonté d'un décor sculpté : le monogramme du Christ (IHS) surmonté d'une croix, un blason aux armes du comte d'Alençon ainsi qu'une clé saillante frappée des initiales MA. L'ancienne ferme 1 semble également dater du 17e siècle tandis que l'ancienne ferme 2 date vraisemblablement du siècle suivant.

L'ensemble des bâtiments est vendu comme bien national à la Révolution et c'est la famille Rousseau, cultivateurs de profession, qui s'en porte acquéreur. Jusqu'au milieu du 19e siècle, deux familles y vivent. En 1856, un logis secondaire est construit à l'est de l'ancienne ferme 2 (date portée sur la souche de cheminée). En 1858, Pierre Leroux, menuisier, et sa femme Marie-Françoise Maurice, gantière, réhabilite l'ancienne ferme pour en faire leur maison et leur atelier.

L'activité agricole cesse après la Seconde Guerre mondiale et l'ensemble des bâtiments est remanié dans la seconde moitié du 20e siècle.